Задать вопрос специалисту

Теперь это можно сделать на нашем сайте.

Ваши вопросы направляйте на электронный адрес tuberculez2008@mail.ru

Ответ на ваш вопрос вы получите лично.

Эффективность лимфотропной интермиттирующей химиоиммунотерапии

Скачать данную статью в формате .doc



А.В. Лысов, Ю.В. Редькин, С. Д. Никонов, А.В. Казаков, Г.Е. Гапоненко, И.В. Бур-кова, О.Ю. Анфилофьева.
 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛИМФОТРОПНОЙ ИНТЕРМИТТИРУЮЩЕЙ ХИМИОИММУНОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПРОГРЕССИРУЮЩИМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ


 

ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия, г. Омск, БУЗОО «КПТД № 4»



Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России и во всем мире остается на-пряженной. В связи с патоморфозом туберкулеза отмечается рост количества остропрогрес-сирующих, деструктивных форм с распространенным поражением легочной ткани, бакте-риовыделением, лекарственной устойчивостью, часто первичной. Участились случаи разви-тия казеозной пневмонии, милиарного туберкулеза, вернулись классические черты туберку-лезной инфекции «до антибактериальной эры» [2, 29].

Остро прогрессирующее течение туберкулеза, формирование деструктивного компо-нента воспаления с образованием множественных полостей распада, плохо реагирующих на терапию туберкулостатиками, в значительной мере обусловлено состоянием иммунной сис-темы, в частности дефектами местного иммунитета, определяющей развитие и течение ту-беркулезного процесса. Включение иммунокоррекции в комплексную терапию туберкулеза обусловлено наличием неадекватного ответа иммунной системы на инфицирование мико-бактериями туберкулеза, который приводит к развитию заболевания и выраженному имму-нодефициту, возникающему при туберкулезе и степенью выраженности прямо зависящему от тяжести инфекции. По мнению ряда отечественных и зарубежных авторов, центральным звеном приобретенной резистентности к туберкулезу является специфический клеточный иммунитет. Его недостаточность во многом определяет возникновение, особенности клини-ческого течения и исход заболевания [12, 24, 27].

Существенное регулирующее влияние на иммунитет оказывают цитокины, в частно-сти IL-1, IL-2, IL-4, IFN-y и TNF-a, обеспечивающие последовательность этапов, сбаланси-рованность и возможность завершения иммунного ответа. Туберкулез относят к интерлей-кинзависимым иммунодефицитам с выраженными изменениями в балансе цитокинов, в ре-зультате чего нарушается количественный состав регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов [3, 15].

Важнейшую роль в развитии иммунного ответа играют Тh1, продуцирующие IL-2 и IFN-γ. Для запуска их синтеза необходимо действие IL-12, IFN-γ, макрофагальных или дру-гих антигенпрезентирующих клеток. Цитокины, продуцируемые Тh1, способству¬ют, в ос-новном, развитию клеточных типов иммунного ответа. В то же время Th2, синтезируя IL-3,4,5,6,10, способствуют актива¬ции гуморального звена иммунитета, а это нежелательно у больных с прогрессирующим туберкулезом легких [11, 25].

Одной из главных причин неблагоприятного течения туберкулеза легких является не-контролируемая, высокая продукция провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α), с действием которых связывают прогрессирование специфического процесса, развитие бак-териально-токсического шока. Особенно высокий уровень IL-1 отмечается у больных с рас-пространенным фиброзно-кавернозным туберкулезом легких [4, 28].

Иммунокорригирующие препараты, имеющиеся в распоряжении фтизиатров, такие как тималин, полиоксидоний, интерфероны (IFN-a), а также ксеноспленоперфузат и.т.п., зна-чительно повышают эффективность комплексной терапии больных с туберкулезом при про-фильном их использовании [1, 9, 15].

Тем не менее, в последние годы наблюдается тенденция сужения показаний к назна-чению большинства из этих препаратов. Это обусловлено неоднозначными клинико-иммунологическими результатами, широким спектром действия препаратов, являющихся мощными индукторами дифференцировки практически всех лимфоцитов, тогда как у боль-ных туберкулезом нецелесообразно активировать некоторые субпопуляции лимфоцитов, в частности Th2 [8].

В соответствии с вышеизложенным, представляет научный и практический интерес возможность включения препарата Ронколейкин (рекомбинантный IL-2) в схему комплекс-ного лечения больных прогрессирующим туберкулезом легких с разработкой методов его введе¬ния и анализом эффективности его действия.

В научной литературе имеются сообщения об эффективности применения Ронколей-кина у больных прогрессирующим инфильтративным, фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, а так же в предоперационной подготовке больных туберкулезом легких [8,10, 13, 16]. Проведенные исследования свидетельствуют о целесообразности включения Ронколейкина в комплексную терапию больных туберкулезом легких при неэффективности стандартных ре-жимов, множественной лекарственной устойчивости МБТ и иммунодефиците.

Однако сопряженность иммунодепрессии и лекарственной устойчивости возбудителя с тяжестью клинических проявлений туберкулезной интоксикации в условиях ухудшения эффективности лечения туберкулеза легких определяет обоснованность применения новых, эффективных технологий комплексного лечения и обосновывает целесообразность исполь-зования новых путей доставки химиопрепаратов и иммуномодуляторов в очаг туберкулез-ного поражения. Среди методов повышения эффективности лечения больных туберкулезом легких особое место занимают методы адресной доставки лекарственных веществ к пора-женным органам посредством локорегионального и непрямого лимфотропного введения, по-зволяющие обеспечить длительное сохранение высокой концентрации противотуберкулез-ных препаратов в тканях и санировать лимфатический регион органов дыхания [19].

Однако эффективность применения лимфотропного введения противотуберкулезных препаратов в сочетании с иммунокорригирующей терапией изучена недостаточно.

Нами было проведено открытое, простое, рандомизированое, проспективное, контро-лируемое, одноцентровое исследование эффективности лимфотропной химиоиммунотерапии с использованием Ронколейкина (IL-2) у больных с прогрессирующим туберкулезом легких в возрасте от 14 до 50 лет.

Период лечения от момента выявления туберкулезного процесса до начала лимфо-тропной терапии составлял от 5 суток до 6 месяцев. При этом в случаях длительного пред-шествующего лечения проводимая терапия не способствовала остановке прогрессирования туберкулезного процесса.

В исследование было включено 60 больных с прогрессирующим инфильтративным туберкулезом легких.

Пациенты были рандомизированно разделены на 3 группы:

Курс лечения в 1-й (исследовательской) группе пациентов (n=20) включал в себя при-менение лимфотропной смеси (ЛС), содержащей канамицин, изониазид, гепарин, лидокаин (новокаин), Ронколейкин в дозе 500 тыс. МЕ в загрудинную клетчатку, с интервалом в 48 ча-сов (3 введения), через катетер устанавливаемый при пункции загрудинной клетчатки в пер-вый день начала исследования, либо в клетчатку подмышечной области при односторонней локализации поражения. Остальные противотуберкулезные препараты (рифампицин, этам-бутол и фторхинолоны) вводились общепринятыми методами перорально либо парентераль-но.

Во 2-й группе (сравнения) (n=20) курс лечения включал в себя применение лимфо-тропной смеси (ЛС), содержащей канамицин, изониазид, гепарин, лидокаин (либо новокаин) в загрудинную клетчатку, с интервалом в 48 часов (3 введения), через катетер устанавливае-мый при пункции загрудинной клетчатки в первый день начала исследования, либо в клет-чатку подмышечной области при односторонней локализации поражения. Остальные проти-вотуберкулезные препараты (рифампицин, этамбутол и фторхинолоны) вводились общепри-нятыми методами перорально либо парентерально в соответствующих дозах.

В 3-й (контрольной) (n=20) группе лечение пациентов в соответствии с режимом хи-миотерапии осуществлялось по общепринятым схемам и включало введение противотубер-кулезных препаратов перорально либо парентерально без применения иммунотерапии. Ле-чение пациентов во всех группах проводилось в соответствии с приказом № 109 МЗ РФ от 21 марта 2003 года.

Для оценки состояния пациентов использовалась общепринятая схема обследования.

Основные жалобы пациентов данной категории на одышку, слабость, кашель с гной-ной мокротой, повышение температуры тела оценивались с использованием количественной градации этих симптомов по 4-х балльной шкале (табл.1).
 

Шкала оценки клинических симптомов.

 



Данные внешнего осмотра и физикального обследования необходимы для оценки об-щего состояния больного. Оценивали цвет кожных покровов, питание, наличие отеков, час-тоту и глубину дыхания. Проводили перкуссию, аускультацию, измеряли артери¬альное дав-ление, частоту сердечных сокращений, пульс и температуру. Рентгенографию органов груд-ной клетки в двух проекциях выполняли всем пациентам до и через 2 месяца после оконча-ния лимфотропной терапии. По рентгенограммам устанавливали локализацию и распростра-ненность туберкулезного процесса, наличие полостей распада, состояние паренхимы легко-го, а так же смещение органов средостения и состояние контралатерального легкого (при од-ностороннем процессе). Всем пациентам проводили микробиологическое исследование мок-роты, промывных вод бронхов, желудка, которое включало простую микроскопию с окра-ской по Циль-Нэльсону, посев исследуемого материала с определением чувствительности к противотуберкулезным препаратам.

Для оценки степени выраженности эндогенной интоксикации определяли количество лейкоцитов периферической крови, составляли лейкограмму, подсчитывали лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ). Исследование ЛИИ выполняли перед началом проводимой лимфотропной терапии и через 2 месяца после её окончания.

У пациентов 1-й группы проводили исследование уровней интерлейкинов IL-1β, IL-4 и IL-2 перед началом лимфотропной терапии и через месяц после её окончания.

Оценка качества жизни осуществлялась по шкале SF-36v2 до начала и через 2 месяца после окончания лимфотропной терапии.

Критериями эффективности лимфотропной интермиттирующей иммунотерапии явля-лись регрессия симптомов интоксикации (уменьшение слабости, утомляемости, недомога-ния, отсутствие лихорадки), регрессия респираторных симптомов (снижение количества мокроты, снижение интенсивности кашля, уменьшение одышки), изменение лабораторных признаков (улучшение иммунологических показателей, ЛИИ), рентгенологических призна-ков (наличие положительной динамики при рентгенологическом обследовании легких).

Статистическую обработку полученного материала выполняли с помощью приклад-ных программ (Microsoft Excel, Microsoft Word, Биостат) на персональном компьютере. Ис-пользовали методы медико-биологической статистики, вычисляли средние арифметические величины (М) в абсолютных и относительных единицах и ошибки их (t). Достоверность от-клонений при парном сравнении величин до и после проведенной терапии определяли при помощи парного критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона, при сравнении рентгенологи-ческой динамики использовали критерий χ2. При всех подсчетах достоверными считали раз-личия при р<0,05.

У наблюдаемых пациентов до начала химиоиммунотерапии выявлялись изменения, которые свидетельствовали о преобладании экссудативного типа тканевой реакции в пора-женной легочной ткани – большая распространенность, наличие полостей распада, выражен-ный интоксикационный и бронхо-легочный синдромы и прогрессирование туберкулезного процесса, несмотря на проводимую противотуберкулезную терапию.

Результаты оценки клинических симптомов и ЛИИ у пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп до начала и после проведения курса лимфотропной химиоиммунотерапии представлены в табл. 2.
 

Табл. 2 Динамика клинических симптомов и лейкоцитарного индекса интоксикации

 



После проведения курса лимфотропной терапии в 1-й и 2-й группе отмечалась поло-жительная динамика клинических симптомов в виде снижения интенсивности кашля, слабо-сти и недомогания в обеих группах, а также уменьшение количества отделяемой мокроты и интенсивности одышки в 1-й группе. Однако следует отметить, что в первой группе улучше-ние наступало раньше, особенно рано купировались такие проявления как кашель, количест-во отделяемой мокроты, слабость и одышка. В противоположность этому, у пациентов 3-й группы достоверное улучшение отмечалось только по шкале лихорадки, остальные же кли-нические показатели находились на том же уровне. Положительная динамика ЛИИ наблюда-лась лишь у пациентов в 1-й группе.

Положительная рентгенологическая динамика через 2 месяца в 1-й группе отмечалась у всех 20 пациентов, во 2-й только у 10 пациентов динамика оценивалась как положительная, в 3-й группе лишь у 3-х пациентов отмечалось рентгенологическое улучшение (p<0,05, рис.1)
 

Рис.1. Рентгенологическая динамика

 



При оценке качества жизни во всех трёх группах до начала исследования выявлялись снижения показателей по всем шкалам, а через 2 месяца выраженные улучшения отмечались лишь у больных в 1-й группе по шкалам физического функционирования (PF), ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP) и жизненной активности (VT) (Рис.2).
 

Рис.2. Динамика показателей качества жизни

 



При исследовании иммунологического статуса у пациентов до начала проводимой те-рапии полученные данные так же свидетельствовали о преобладании экссудативного типа тканевой реакции, в частности уровни ИЛ-1β, ИЛ-4 и ИЛ-2 составили в среднем 183,5 пкг/л, 47,7пкг/л и 167,7 пкг/л соответственно. Через 1 месяц после лимфотропной химиоиммуноте-рапии с применением Ронколейкина количество провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-4) значительно уменьшилось и составило 45,2 пкг/л (p<0,05) и 4,5 пкг/л (p<0,05) соответ-ственно. Уровень ИЛ-2 увеличился до 244,8 пкг/л (p>0,05). Как видно, значительного повы-шения его количества не произошло, что наряду с существенным снижением содержания провоспалительных цитокинов свидетельствует о включении данного цитокина в регулятор-ные противовоспалительные механизмы иммунной системы (табл.3).
 

Табл. 3. Динамика уровней интерлейкинов у пациентов 1-й группы

 



Заключение.

Включение лимфотропного введения препаратов в комплексную терапию больных прогрессирующим туберкулезом легких позволяет добиться положительной клинико-рентгенологической динамики. Однако применение химиоиммунотерапии с использованием Ронколейкина ведет к достоверно более быстрому улучшению состояния пациентов (в срав-нение с лимфотропным введением химиопрепаратов без Ронколейкина), что выражается в быстром купировании интоксикационного и бронхолегочного синдрома, более выраженном улучшении рентгенологической картины, значительном снижении концентрации провоспа-лительных цитокинов.

Таким образом, лимфотропная химиоиммунотерапия с использованием Ронколейкина позволяет оптимизировать результаты лечения больных с прогрессирующим туберкулезом легких как за счет нормализации функции иммунной системы, так и за счет адресной достав-ки противотуберкулезных и иммунокорригирующих препаратов и создании более высоких концентраций этих препаратов в очаге поражения.